Минко А.И., Линский И.В., Кузьминов В.Н., Самойлова Е.С., Голощапов В.В., Артемчук К.А.
Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков
Цель исследования
Провести оценку эффективности и безопасности препарата Цианамид при противорецидивной терапии больных зависимых от алкоголя в сравнении с Дисульфирамом.
Материалы и методы исследования
Исследователями проведено открытое сравнительное клиническое исследование в параллельных группах без плацебо-контроля. Общая продолжительность исследования в обеих группах сравнения составила 90 дней. На протяжении этого периода имели место 11 встреч каждого пациента со своим исследователем (визитов), при этом: визит №1 был посвящен скринингу (предварительному исследованию с назначением даты госпитализации); ежедневные визиты №№2-6 (1-й – 5-й дни лечения, соответственно) – охватывали период купирования синдрома отмены алкоголя и острых постинтоксикационных расстройств; визиты №№7, 8, 9, 10 и 11 (10-й, 15-й, 30-й, 60-й и 90-й дни лечения, соответственно) – охватывали период противорецидивного лечения на этапе формирования терапевтической ремиссии.
В исследование были включены 60 пациентов, которым, в соответствии с критериями МКБ-10, был выставлен диагноз «Синдром отмены алкоголя» (F10.3). Все больные на начальном этапе лечения (купирование синдрома отмены алкоголя) планово (после скринингового визита накануне) госпитализировались в отделения Харьковской городской клинической наркологической больницы №9 (клинической базы Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (ИНПН АМНУ г. Харьков)). При госпитализации пациенты случайным образом включались в одну из двух исследовательских групп (30 пациентов – основная группа и 30 пациентов – контрольная группа). Средние значения возраста, массы тела и некоторых показателей алкогольного анамнеза у больных основной и контрольной групп на момент начала исследования представлены в таблице 1. Выделенные группы сравнения являются вполне сопоставимыми по основным указанным параметрам и, следовательно, пригодными для компаративного анализа результатов стандартного и исследуемого видов лечения.
Таблица 1
| Показатель, единица измерения | Средние величины (M±m) | |||
|
Основная группа (n=30) |
Контрольная группа (n=30) |
|||
| Возраст, лет | 40,60 ± 1,680 | 41,73 ± 1,793 | ||
| Масса тела, кг | 74,93 ± 1,246 | 75,80 ± 1,282 | ||
| Общий стаж алкоголизации (эпизодической + систематической), лет | 13,63 ± 0,653 | 13,87 ± 0,645 | ||
| Стаж систематической алкоголизации, лет | 11,47 ± 0,753 | 11,60 ± 0,556 | ||
| Попыток прекратить алкоголизацию, всего | 4,10 ± 0,337 | 4,37 ± 0,364 | ||
| Попыток прекратить алкоголизацию, с ремиссией | 1,67 ± 0,154 | 2,10 ± 0,251 | ||
| Суммарная длительность всех ремиссий, лет | 2,58 ± 0,289 | 2,73 ± 0,353 | ||
| Соотношение суммарной длительности всех ремиссий к стажу систематической алкоголизации | 0,23 ± 0,026 | 0,22 ± 0,023 | ||
| Длительность периода с момента окончания послед ремиссии до момента госпитализации, мес. | 14,23 ± 1,576 | 11,46 ± 0,976 | ||
| Суточная доза алкоголя, гр. абс. этанола | 218,6 ± 17,726 | 215,0 ± 16,718 | ||
| Кратность употребления алкоголя (в течение суток) | 2,27 ± 0,214 | 2,39 ± 0,240 | ||
| Примечание: * — различия между основной и контрольной группами достоверны (p<0,05) | ||||
Терапия пациентов, зависимых от алкоголя, носила комплексный характер и подчинялась принципу этапности (таблица 2).
Для оценки текущего состояния пациентов и, соответственно, эффективности и переносимости применявшегося лечения применялся комплекс клинических, психометрических и лабораторных методов исследования. Интерпретация данных, полученных с помощью любых других методов, осуществлялась в процессе сопоставления с результатами клинико-психопатологического исследования, которое проводилось в соответствии с критериями МКБ-10 [10]. Для оценки тяжести синдрома отмены алкоголя и динамики его обратного развития на протяжении лечения использовалась шкала «CIWA-Ar» [11]. Для оценки интенсивности и структуры патологического влечения к алкоголю, а также динамики его обратного развития на протяжении лечения использовался глоссарий Н.В.Чередниченко — В.Б. Альтшулера [12].
Таблица 2.
| Этап | Тип терапии (препараты, дозы, режим введения) | Основная | Контрольyная группа |
| Купирование ААС (1-10 сут.) |
Стандартная терапия: |
+ | + |
| Противорецидивное лечение (11-90 сутки) |
Стандартная терапия: |
+ | + |
|
Стандартная терапия (сравнения): |
— | + | |
|
Исследуемая терапия: |
+ | — | |
|
Условные обозначения: «+» данный вид терапии применяется в данной группе; |
|||
Для оценки уровня тревожности использовался тест – опросник Ч.Д. Спилбергера – Ю.Л. Ханина [13], со шкалами ситуационной (реактивной) и личностной тревожности. Для оценки уровня депресии использовалась шкала Гамильтона-21 (Hamіlton depressіon ratіng scale — HDRS) [14]. Методика оценки качества жизни по J.E. Mezzіch et al. [15] применялась с целью определения наиболее общих изменений в состоянии пациентов на протяжении лечения. Оценка переносимости использовавшихся сенсибилизирующих к алкоголю средств осуществлялась путем мониторинга нежелательных явлений. На протяжении лечения отслеживались динамика результатов анализов крови клинических, биохимических; общих анализов мочи [16]. Приверженность пациентов проводимому лечению оценивалась по динамике выбытия пациентов из терапевтической программы на протяжении лечения методом Каплана-Мейера [17]. Обработка данных велась методами математической статистики (дисперсионный, корреляционный, регрессионный анализ) [18,19] с помощью программ «SPSS 15.0» и «Excel».
Результаты исследования
Важнейшим параметром любой проводимой терапии является ее привлекательность для пациента. Если лечение отказывается неприемлемым для пациента, то ни о каких иных свойствах данного лечение в дальнейшем речь не идет. Поэтому рассмотрение результатов настоящего исследования целесообразно начать с анализа динамики выбытия пациентов из терапевтической программы (рисунок 1).
Рисунок 1
Примечание: * — различия между основной и контрольной группами достоверны (p<0,05)
Из представленных данных следует, что существенные и все нарастающие различия между группами сравнения по признаку приверженности пациентов проводимой терапии наблюдались на этапе противорецидивного лечения. При этом, начиная с 9 визита (30 день терапевтической программы) убыль пациентов получавших Цианамид была достоверно (p<0,05) меньше, чем убыль пациентов получавших Дисульфирам.
ПВА является стержневым симптомом синдрома зависимости от алкоголя. Сохраняющееся ПВА становится основной причиной алкогольных эксцессов во время лечения и рецидивов алкогольной зависимости. Динамика усредненной выраженности ПВА, его компонентов и их составляющих представлена в таблице 3. На протяжении наблюдения интенсивность ПВА неуклонно снижалась. Особенно быстрое его снижение в обеих группах сравнения происходит в первые дни лечения, что легко объяснить купированием тягостных явлений ААС. К визиту №9 (30-й день терапии) величина ПВА уже относительно мала, и дальнейшее ее снижение происходит со значительно меньшей скоростью, чем на этапе купирования синдрома отмены. Наряду с общими чертами в характере редукции ПВА были обнаружены достоверные различия между группами сравнения. Они проявились во время визитов №№10-11 (60-90 день терапии). В это время интенсивность ПВА в основной группе становится достоверно (p<0,05) меньшей, чем в контрольной группе — в 1,33 (60-й день) и 1,62 (90-й день) раза соответственно. При покомпонентном сравнительном анализе было установлено, что Цианамид обеспечивает уменьшение интенсивности ПВА за счет снижения степени выраженности его вегетативного компонента, а именно — расстройств аппетита.
Таблица 3
| Компоненты пва и их составляющие | Величины компонентов пва, баллы (m±m) | |||||
| визит №1 | визит №7 | визит №9 | визит №10 | визит №11 | ||
| Основная группа | ||||||
| Аффективный | Субдепрессия | 1,43 ± 0,10 | 1,34 ± 0,10 | 0,65 ± 0,10 | 0,64 ± 0,10 | 0,44 ± 0,10 |
| Тревога | 1,80 ± 0,15 | 1,31 ± 0,13 | 0,50 ± 0,10 | 0,52 ± 0,10 | 0,20 ± 0,08 | |
| Эмоц. лабильн. | 0,80 ± 0,10 | 0,79 ± 0,10 | 0,31 ± 0,09 | 0,28 ± 0,09 | 0,28 ± 0,09 | |
| Дисфория | 0,87 ± 0,13 | 0,62 ± 0,09 | 0,04 ± 0,04 | 0,04 ± 0,04 | 0,04 ± 0,04 | |
| В целом | 4,90 ± 0,28 | 4,07 ± 0,24 | 1,50 ± 0,19 | 1,48 ± 0,19 | 0,96 ± 0,16 | |
| Вегетатив. | Сновидения | 1,10 ± 0,19 | 0,48 ± 0,09 | 0,65 ± 0,12 | 0,40 ± 0,10 | 0,36 ± 0,10 |
| Мимич. реакции | 0,90 ± 0,06 | 0,48 ± 0,09 | 0,23 ± 0,08 | 0,12 ± 0,07 | 0,08 ± 0,06 | |
| Измен. аппетита | 1,00 ± 0,14 | 0,34 ± 0,09 | 0,38 ± 0,10 | 0,40 ± 0,10 | 0,44 ± 0,10 | |
| В целом | 3,00 ± 0,22 | 1,31 ± 0,15 | 1,27 ± 0,20 | 0,92 ± 0,17 | 0,88 ± 0,16 | |
| Идеатор | Отн. к алкоголю | 1,73 ± 0,11 | 1,34 ± 0,09 | 0,54 ± 0,14 | 0,52 ± 0,13 | 0,48 ± 0,14 |
| Отн. к лечению | 1,00 ± 0,14 | 0,90 ± 0,11 | 0,35 ± 0,10 | 0,28 ± 0,09 | 0,24 ± 0,09 | |
| В целом | 2,73 ± 0,21 | 2,24 ± 0,16 | 0,88 ± 0,16 | 0,80 ± 0,16 | 0,72 ± 0,19 | |
| Поведенческий | 0,90 ± 0,13 | 0,86 ± 0,10 | 0,31 ± 0,09 | 0,24 ± 0,09 | 0,20 ± 0,08 | |
| ПВА в целом | 11,53 ± 0,48 | 8,48 ± 0,35 | 3,96 ± 0,30 | 3,44 ± 0,28 | 2,76 ± 0,27 | |
| Контрольная группа | ||||||
| Аффективный | Субдепрессия | 1,37 ± 0,11 | 1,19 ± 0,11 | 0,70 ± 0,11 | 0,72 ± 0,11 | 0,59 ± 0,12 |
| Тревога | 1,87 ± 0,16 | 1,37 ± 0,12 | 0,45 ± 0,11 | 0,39 ± 0,12 | 0,41 ± 0,12 | |
| Эмоц. лабильн. | 0,90 ± 0,12 | 0,85 ± 0,13 | 0,35 ± 0,11 | 0,33 ± 0,11 | 0,35 ± 0,12 | |
| Дисфория | 0,93 ± 0,14 | 0,74 ± 0,10 | 0,05 ± 0,05 | 0,06 ± 0,06 | 0,06 ± 0,06 | |
| В целом | 5,07 ± 0,28 | 4,15 ± 0,22 | 1,55 ± 0,22 | 1,50 ± 0,26 | 1,41 ± 0,27 | |
| Вегетатив. | Сновидения | 1,13 ± 0,18 | 0,81 ± 0,08* | 0,55 ± 0,11 | 0,56 ± 0,12 | 0,65 ± 0,12 |
| Мимич. реакции | 0,93 ± 0,05 | 0,81 ± 0,08* | 0,25 ± 0,10 | 0,22 ± 0,10 | 0,12 ± 0,08 | |
| Измен. аппетита | 1,17 ± 0,14 | 0,78 ± 0,12* | 0,80 ± 0,12* | 1,06 ± 0,15** | 1,24 ± 0,16** | |
| В целом | 3,23 ± 0,24 | 2,41 ± 0,17** | 1,60 ± 0,18 | 1,83 ± 0,20** | 2,00 ± 0,19** | |
| Идеатор | Отн. к алкоголю | 1,70 ± 0,10 | 1,41 ± 0,10 | 0,75 ± 0,19 | 0,67 ± 0,18 | 0,53 ± 0,15 |
| Отн. к лечению | 0,93 ± 0,14 | 0,67 ± 0,09 | 0,25 ± 0,10 | 0,28 ± 0,11 | 0,29 ± 0,11 | |
| В целом | 2,63 ± 0,20 | 2,07 ± 0,13 | 1,00 ± 0,24 | 0,94 ± 0,21 | 0,82 ± 0,20 | |
| Поведенческий | 0,83 ± 0,12 | 0,78 ± 0,10 | 0,25 ± 0,10 | 0,28 ± 0,11 | 0,24 ± 0,11 | |
| ПВА в целом | 11,77 ± 0,46 | 9,41 ± 0,31 | 4,40 ± 0,28 | 4,56 ± 0,31* | 4,47 ± 0,26* | |
|
примечание: * — различия с основной группой достоверны (p<0,05) |
||||||
Влияние применяемых для лечения алкогольной зависимости препаратов на аффективный статус пациентов представлено в таблице 4. Данные показывают, что уровень депрессии, а также реактивной и личностной тревожности в обеих группах сравнения на протяжении лечения неуклонно снижался, при этом достоверных различий между группами сравнения по данным показателям не наблюдалось. Приведенные наблюдения свидетельствует о том, что Цианамид не оказывает существенного влияния на аффективный статус пациентов.
Таблица 4
| Группа | Усредненные уровни тревожности, баллы (M±m) | ||||
| Визит №1 | Визит №9 | Визит №10 | Визит №11 | ||
| Уровень депрессии по Гамильтон | |||||
| Основная группа | 9,13 ± 0,81 | 7,12 ± 0,79 | 5,96 ± 0,68 | 3,76 ± 0,49 | |
| Контрольная группа | 8,50 ± 0,81 | 7,60 ± 0,90 | 5,94 ± 0,93 | 4,24 ± 0,66 | |
| Реактивная тревожность по Ч.Д. Спилбергеру – Ю.Л. Ханину | |||||
| Основная группа | 63,40 ± 2,04 | 50,42 ± 2,35 | 44,84 ± 2,27 | 37,59 ± 1,98 | |
| Контрольная группа | 63,23 ± 1,90 | 55,85 ± 2,21 | 49,72 ± 2,43 | 43,35 ± 2,35 | |
| Личностная тревожность по Ч.Д. Спилбергеру – Ю.Л. Ханину | |||||
| Основная группа | 47,40 ± 2,11 | 44,81 ± 2,18 | 42,12 ± 2,17 | 39,60 ± 2,01 | |
| Контрольная группа | 47,97 ± 2,14 | 45,95 ± 2,07 | 44,00 ± 2,08 | 40,65 ± 2,06 | |
|
Примечание: * — различия между основной и контрольной группами достоверны (p<0,05) |
|||||
Динамике потребления алкоголя на протяжении лечения в этом исследовании уделялось особое внимание (рисунок 2). Полученные данные свидетельствуют о том, что на протяжении первого триместра формирования терапевтической ремиссии при помощи сенсибилизирующих к алкоголю средств, есть два особо «опасных периодов» с повышенной частотой алкогольных эксцессов: с 5-го по 40-й день и с 55-го по 90-й день. Следует отметить, что продолжительность «опасных периодов», и частота «пьяных дней» в них не зависели от вида сенсибилизирующего средства.
Рисунок 2
| А | Б |
 |
 |
| Примечание: * — Значения «p» указаны для данных различия, между которыми достоверны или приближаются к порогу достоверности (p>0,05). Достоверность различий оценивалась точным методом Фишера (ТМФ) | |
Распределения обследованных по частоте «пьяных дней» на протяжении лечения, а также по средней суточной дозе алкоголя в типичный «пьяный день» представлены на рисунке 3.
Рисунок 3.
Как видно, среди пациентов, получавших Цианамид (основная группа) количество лиц ни разу не употреблявших алкоголь на протяжении лечения было несколько выше, чем среди пациентов, получавших Дисульфирам (рисунок 3″А»). Достоверность указанных различий вплотную приблизилась к порогу статистической значимости (p=0,06) и, при условии дальнейшего увеличения, вероятно, достигла бы его. Если различия в частоте «пьяных дней» между группами сравнения были недостаточно убедительны, то различия в средних суточных дозах, принимавшихся в течение типичного «пьяного» дня были вполне достоверны (рис.3 «Б»). Так, было установлено, что в основной группе относительно малые суточные дозы (<14 гр. абсолютного этанола) принимались достоверно (p<0,0001) реже, чем в контрольной группе, а относительно большие (≥14 гр. абсолютного этанола) – достоверно чаще.
Алкогольные эксцессы у наблюдавшихся пациентов случались и как единичные эпизоды, отделенные друг от друга днями полного воздержания от употребления алкоголя, так и в виде серий «пьяных дней», своеобразных «минизапоев». Превращению этих серий «пьяных дней» в настоящие запои препятствовал продолжающийся прием сенсибилизирующих к алкоголю средств. Поэтому для определения этих коротких последовательностей алкогольных эксцессов исследователями был введен термин «алкогольная сессия» — серия «пьяных дней», отделенная от другой подобной серии периодом свободным от употребления алкоголя. В среднем, за весь трехмесячный период лечения, в основной группе «пьяные сессии» наблюдались достоверно (p<0,05) чаще, чем в контрольной (2,81±0,42 и 1,77±0,24 на одного пациента, соответственно). При этом, максимальное число сессий за первый триместр формирования терапевтической ремиссии могло достигать семи.
В ходе исследования обнаружилась зависимость продолжительности «пьяной сессии» от порядкового номера в ряду ей подобных на протяжении лечения. Если не принимать во внимание единичные «пьяные сессии» с порядковыми номерами более пяти, то можно сказать, что каждая последующая «пьяная сессия» была короче предыдущей, при этом достоверных различий в средней продолжительности «пьяных сессий» между группами сравнения не наблюдалось (2,82 ± 0,31 суток в основной и 3,00 ± 0,33 суток в контрольной группе). Что касается средних суточных доз алкоголя во время «пьяных сессий», то их величина практически не зависела от их порядкового номера в ряду им подобных. Однако в целом суточная доза алкоголя, употреблявшаяся на протяжении типичной «пьяной сессии» пациентами основной группы (53,51 ± 4,60 гр. абсолютного этанола) была достоверно (p<0,01) выше, чем у пациентов контрольной группы (31,96 ± 2,77 гр. абсолютного этанола). Суммарная доза спиртного, употреблявшаяся на протяжении типичной «пьяной сессии» пациентами основной группы (169,37 ± 22,33 гр. абсолютного этанола), также была достоверно (p<0,05) выше, чем у пациентов контрольной группы (105,74 ± 16,78 гр. абсолютного этанола).
Серия «пьяных дней» на фоне применения сенсибилизирующих к алкоголю средств не тождественна запою, поскольку сенсибилизирующие средства, в случае их продолжающегося регулярного приема, не дают возможности бесконтрольного употребления этанола, как это бывает при истинном запое. Исследователями была изучена динамика усредненных доз, в которых употреблялся алкоголь на протяжении «алкогольных сессий» (рис. 4″А») в совокупности с динамикой вызываемых упомянутыми дозами психотропных эффектов (рис. 4″Б»). При этом, для формальной оценки психотропного эффекта алкоголя на фоне действия сенсибилизирующих средств, все многообразие реакций пациентов на употребленный этанол свели к трем градациям: эйфорическая реакция (+1 балл), аверсивная реакция (-1 балл) и нейтральная реакция (0 баллов).
При анализе полученных данных (рис. 4″А») видно, что по мере развития «пьяной сессии» суточная доза алкоголя, потреблявшаяся пациентами обеих групп сравнения неуклонно возрастала, достигая своего пика в последний «пьяный день». Очевидно, пациенты, пробуя употреблять алкоголь на фоне действия сенсибилизирующего препарата, испытывали страх перед возможными тяжкими последствиями такого употребления, о которых они были предупреждены лечащим врачом. Поэтому потребление алкоголя начиналось с минимальных доз.
Рисунок 4
| А | Б |
| 
|
| Примечание: * — Достоверность различий оценивалась точным методом Фишера (ТМФ) | |
Эти, минимальные дозы, не вызывали заметной аверсивной реакции. Однако, они не вызывали и заметной эйфории. В результате аффективная реакция на употребление алкоголя в первый день «пьяной сессии» в целом оставалась нейтральной (рис. 4″Б»). В последующие дни «пьяных сессий» пациенты наращивали дозу алкоголя, при этом, в известном диапазоне доз этанола, эйфорический эффект усиливался.
Однако, рано или поздно, в течение «пьяной сессии» наступал момент, когда употреблялась «критическая доза» алкоголя, в результате чего развивалось ощутимое отравление уксусным альдегидом. При этом реакция на алкоголь приобретала выраженную аверсивную окраску. Как правило, день приема «критической дозы» становился последним днем данной «пьяной сессии» (рис. 4″Б»). Интересно, что при последующих попытках алкоголизации в ходе лечения, невзирая на приобретенный опыт, стереотип развития «пьяной сессии» оставался тем же, что и в первый раз: постепенное увеличение доз алкоголя с прекращением алкоголизации после отравления альдегидом вследствие употребления «критической» дозы.
Следует отметить, что на всем протяжении «пьяных сессий» пациенты, принимавшие Цианамид, употребляли достоверно (p<0,05) более высокие дозы алкоголя, чем пациенты, принимавшие Дисульфирам (рис. 4″Б»), при этом достоверных различий между пациентами из разных групп сравнения в интенсивности аверсивной реакции на алкоголь выявлено не было. Данное наблюдение указывает на то, что для достижения равной с пациентами, принимавшими Дисульфирам, аверсивной реакции, пациентам, принимавшим Цианамид, требовалось употребить большее количество алкоголя (в среднем в 1,35-1,73 раза). Детальная информация о характере зависимости реакции пациентов от принятой дозы алкоголя представлена в таблице 5.
Таблица 5
| Употреблен-ная доза алкоголя, гр. абс. этанола | Количество обследованных с данной реакцией на алкоголь | |||||||
| Абсолютные величины, чел. | Относительные величины, %% | |||||||
| Аверсивная | Нейтральная | Эйфориическая | Все | Аверсивная | Нейтральная | Эйфориическая | Все | |
| Основная группа | ||||||||
| <14 | 0 | 37 | 2 | 39 | 0,00 | 94,87 | 5,13 | 100,00 |
| 14-57 | 8 | 13 | 42 | 63 | 12,70 | 20,63 | 66,67 | 100,00 |
| 58-81 | 20 | 1 | 4 | 25 | 80,00 | 4,00 | 16,00 | 100,00 |
| >81 | 4 | 0 | 0 | 4 | 100,00 | 0,00 | 0,00 | 100,00 |
| Контрольная группа | ||||||||
| <14 | 4* | 29 | 33** | 66** | 6,06 | 43,94 | 50,00 | 100,00 |
| 14-57 | 18* | 7 | 21** | 46* | 39,13 | 15,22 | 45,65 | 100,00 |
| 58-81 | 5** | 0 | 0 | 5** | 100,00 | 0,00 | 0,00 | 100,00 |
| >81 | 0 | 0 | 0 | 0 | — | — | — | — |
|
Примечание: * — различия между основной и контрольной группами достоверны (p<0,05) |
||||||||
Хорошо заметно, что малые дозы спиртного (<14 грамм абсолютного этанола) практически не вызывали аверсивной реакции ни у пациентов, принимавших Цианамид, ни у пациентов, принимавших Дисульфирам. У пациентов основной группы малые дозы алкоголя воспринимались, в целом, нейтрально, а примерно у половины пациентов контрольной группы они даже вызывали эйфорию.
При увеличении доз спиртного до 14-57 грамм абсолютного этанола, доля лиц с аверсивной реакцией несколько увеличивается в обеих группах. Однако при данной дозировке алкоголя среди пациентов, принимавших Цианамид, значительно возрастала доля лиц испытывавших эйфорические ощущения, в то время как среди пациентов принимавших Дисульфирам она оставалась практически такой же, как и при дозе <14 грамм абсолютного этанола.
Увеличение дозы спиртного до 58-81 грамм абсолютного этанола в контрольной группе приводило к полному доминированию аверсивных реакций, в то время как в основной группе сохранялась небольшая доля лиц с нейтральной и даже эйфорической реакцией на алкоголь.
Описание динамики потребления алкоголя на фоне действия препаратов Цианамид и Дисульфирам, завершим обобщающими показателями, а именно средним количеством «пьяных дней» и «пьяных дней» в сумме с «днями вне исследования» на одного пациента за все время наблюдения и лечения (таблица 6). Совершенно очевидно, что среднее количество «пьяных дней» на одного пациента, принимавшего Цианамид (основная группа), формально больше, чем на одного пациента, принимавшего дисульфирам (контрольная группа).
Таблица 6
| Показатель | Средние величины (M±m) | |
| Основная группа | Контрольная группа | |
| Количество «пьяных» дней | 8,19 ± 1,23 | 5,32 ± 0,89* |
| Количество «пьяных» дней+»дней вне исследования» | 28,33 ± 7,57 | 42,68 ± 7,20* |
|
Примечание: * — различия между основной и контрольной группами достоверны (p<0,05) |
||
Однако это положение вещей радикально меняется, если принять во внимание досрочное выбытие пациентов из обеих групп, в связи с прерыванием лечения. Величина суммы «количество пьяных дней + количество дней вне исследования» на протяжении трехмесячного наблюдения была не в пользу Дисульфирама (таблица 6) — слишком много пациентов, принимавших этот препарат, досрочно прервали свое пребывание в терапевтической программе (рисунок 2).
Как известно, одним из важнейших принципов доказательной медицины является ее ориентация на конечный результат. В качестве конечного результата признается выживаемость (для заболеваний с высоким непосредственным риском смерти) и качество жизни (для всех остальных заболеваний). Вот почему в рамках настоящего исследования большое внимание уделялось отслеживанию динамики КЖ на протяжении первого триместра становления терапевтической ремиссии (таблица 7).
Таблица 7
| Показатели качества жизни | Величины показателей качества жизни, баллы (M±m) | |||
| Визит №1 | Визит №9 | Визит №10 | Визит №11 | |
| Основная группа | ||||
| I. Физическое благополучие | 3,67 ± 0,19 | 5,45 ± 0,20 | 7,86 ± 0,31 | 9,08 ± 0,38 |
| II. Психол. и эмоц. благополучие | 4,00 ± 0,24 | 5,64 ± 0,21 | 7,86 ± 0,26 | 9,00 ± 0,32 |
| III. Самообслуживание | 3,67 ± 0,30 | 5,62 ± 0,23 | 8,13 ± 0,17 | 9,36 ± 0,20 |
| IV. Трудоспособность | 4,63 ± 0,29 | 6,06 ± 0,26 | 7,98 ± 0,32 | 8,92 ± 0,39 |
| V. Межличностное взаимодействие | 4,80 ± 0,29 | 6,22 ± 0,21 | 8,24 ± 0,12 | 9,24 ± 0,16 |
| VI. Социо-эмоциональная поддержка | 7,13 ± 0,40 | 7,63 ± 0,29 | 8,44 ± 0,17 | 8,88 ± 0,17 |
| VII. Обществ. и служебная поддержка | 7,17 ± 0,25 | 7,54 ± 0,21 | 8,11 ± 0,21 | 8,40 ± 0,23 |
| VIII. Самореализация | 6,19 ± 0,30 | 6,95 ± 0,25 | 7,99 ± 0,27 | 8,52 ± 0,31 |
| IX. Духовная реализация | 5,05 ± 0,28 | 6,25 ± 0,22 | 7,93 ± 0,16 | 8,78 ± 0,17 |
| X. Общ. восприятие качества жизни | 5,14 ± 0,14 | 6,37 ± 0,12 | 8,06 ± 0,12 | 8,91 ± 0,15 |
| Контрольная группа | ||||
| I. Физическое благополучие | 3,60 ± 0,19 | 4,80 ± 0,16* | 6,57 ± 0,36* | 7,71 ± 0,39* |
| II. Психол. и эмоц. благополучие | 3,83 ± 0,21 | 5,40 ± 0,17 | 7,18 ± 0,37 | 8,35 ± 0,36 |
| III. Самообслуживание | 3,53 ± 0,27 | 5,50 ± 0,23 | 7,80 ± 0,40 | 9,53 ± 0,21 |
| IV. Трудоспособность | 4,43 ± 0,28 | 5,42 ± 0,27 | 6,66 ± 0,39* | 7,53 ± 0,39* |
| V. Межличностное взаимодействие | 4,63 ± 0,27 | 6,23 ± 0,20 | 7,94 ± 0,37 | 9,29 ± 0,21 |
| VI. Социо-эмоциональная поддержка | 7,20 ± 0,41 | 8,05 ± 0,33 | 8,35 ± 0,38 | 9,00 ± 0,21 |
| VII. Обществ. и служебная поддержка | 7,40 ± 0,27 | 8,03 ± 0,25 | 8,06 ± 0,43 | 8,53 ± 0,31 |
| VIII. Самореализация | 6,07 ± 0,31 | 6,52 ± 0,25 | 6,81 ± 0,39* | 7,24 ± 0,37* |
| IX. Духовная реализация | 5,07 ± 0,29 | 6,43 ± 0,27 | 7,61 ± 0,36 | 8,71 ± 0,24 |
| X. Общ. восприятие качества жизни | 5,09 ± 0,13 | 6,26 ± 0,12 | 7,44 ± 0,34 | 8,43 ± 0,16* |
|
Примечание: * — различия между основной и контрольной группами достоверны (p<0,05) |
||||
Было установлено, что на момент начала лечения практически все показатели КЖ, за исключением социо-эмоциональной, общественной и служебной поддержки, были существенно снижены. Однако, по мере формирования терапевтической ремиссии показатели КЖ стали закономерно возрастать, при это наибольший рост испытали те из них, что в момент начала лечения имели особенно низкий уровень.
В результате, к концу третьего месяца лечения (визит №11) показатели КЖ пациентов обеих групп сравнения достигли уровня свойственного практически здоровым людям. Тем не менее, некоторые различия между пациентами, принадлежащими к разным группам сравнения остались. Так, у пациентов, получавших Дисульфирам, такие показатели КЖ, как физическое благополучие, трудоспособность и возможность самореализации были достоверно (p<0,05) ниже, чем у пациентов, получавших Цианамид.
Характер показателей КЖ, по которым наблюдались указанные различия, как представляется, указывает на худшую переносимость Дисульфирама по сравнению с Цианамидом. Физическое благополучие отражает самочувствие пациента, которое может быть несколько ухудшено вследствие приема сенсибилизирующего средства. Понятно также, что плохое самочувствие сопровождается снижением трудоспособности и, как следствие, ограничением возможностей самореализации. Некоторые дополнительные свидетельства того, что более низкие показатели КЖ у больных, принимавших Дисульфирам, по сравнению с больными, принимавшими Цианамид, связаны именно с худшей переносимостью первого представлены ниже.
Усредненные показатели клинических и биохимических анализов крови, а также клинических анализов мочи у больных основной и контрольной групп в момент непосредственно предшествующий лечению (визит №1) и через 90 дней лечения (визит №11) представлены в таблице 8. Как видно, перед лечением у пациентов обеих групп сравнения наблюдались лейкоцитоз с увеличением удельного веса палочкоядерных лейкоцитов, а также увеличенная СОЭ. Спустя три месяца наблюдения и лечения (визит №11) содержание лейкоцитов, доли палочкоядерных лейкоцитов в лейкоцитарной формуле крови, СОЭ у больных обеих групп сравнения нормализовались.
Таблица 8.
| Показатель, единица измерения | Средние величины (M±m) | |||
| Основная группа | Контрольная группа | |||
| Визит №1 | Визит №11 | Визит №1 | Визит №11 | |
| Клинический анализ крови | ||||
| Эритроциты, 1012/л | 4,31 ± 0,04 | 4,33 ± 0,04 | 4,36 ± 0,04 | 4,32 ± 0,06 |
| Гемоглобин, г/л | 141,00 ± 1,04 | 143,20 ± 1,36 | 143,50 ± 1,43 | 142,88 ± 1,74 |
| Тромбоциты, 109/л | 251,31 ± 5,12 | 249,65 ± 6,01 | 247,73 ± 4,79 | 253,28 ± 5,56 |
| Лейкоциты, 109/л | 12,93 ± 0,33 | 6,18 ± 0,18* | 13,23 ± 0,36 | 6,09 ± 0,30* |
| Палочкоядерные, % | 8,07 ± 0,42 | 1,47 ± 0,01* | 8,33 ± 0,42 | 1,48 ± 0,01* |
| Сегментоядерные, % | 55,04 ± 1,86 | 62,71 ± 1,15 | 53,51 ± 1,77 | 63,11 ± 1,42 |
| Эозинофилы, % | 2,43 ± 0,22 | 2,62 ± 0,20 | 2,68 ± 0,22 | 2,71 ± 0,27 |
| Базофилы, % | 0,04 ± 0,01 | 0,07 ± 0,01 | 0,05 ± 0,01 | 0,05 ± 0,01 |
| Лимфоциты, % | 28,25 ± 0,82 | 26,84 ± 0,68 | 28,95 ± 0,76 | 26,18 ± 0,85 |
| Моноциты, % | 6,17 ± 0,48 | 6,28 ± 0,41 | 6,47 ± 0,45 | 6,47 ± 0,49 |
| СОЭ, мм/час | 25,37 ± 1,87 | 6,32 ± 0,42* | 27,95 ± 1,86 | 6,12 ± 0,62* |
| Биохимический анализ крови | ||||
| Глюкоза, ммоль/л | 4,80 ± 1,90 | 4,90 ± 1,40 | 4,60 ± 1,30 | 4,80 ± 1,30 |
| Остат. азот, ммоль/л | 15,82 ± 3,52 | 14,54 ± 3,44 | 14,26 ± 3,48 | 13,98 ± 3,62 |
| Мочевина, ммоль/л | 4,23 ± 0,82 | 4,26 ± 0,79 | 4,34 ± 0,98 | 4,30 ± 0,86 |
| Креатинин, ммоль/л | 0,08 ± 0,02 | 0,08 ± 0,02 | 0,08 ± 0,06 | 0,08 ± 0,02 |
| Общ. билирубин, ммоль/л | 13,18 ± 3,04 | 12,75 ± 2,94 | 12,68 ± 2,53 | 12,55 ± 2,83 |
| АЛТ, ммоль/ч·мл | 0,96 ± 0,02 | 0,43 ± 0,03* | 1,01 ± 0,03 | 0,42 ± 0,03* |
| АСТ, ммоль/ч·мл | 1,20 ± 0,07 | 0,37 ± 0,02* | 1,34 ± 0,08 | 0,35 ± 0,02* |
| ГГТ, мкат/л | 2,92 ± 0,13 | 0,86 ± 0,05* | 3,33 ± 0,18 | 0,92 ± 0,07* |
| Клинический анализ мочи | ||||
| Удельный вес, кг/л | 1,022 ± 0,0008 | 1,017 ± 0,0004 | 1,021 ± 0,0007 | 1,022 ± 0,0012 |
| рН | 6,0 ± 0,06 | 6,1 ± 0,04 | 5,9 ± 0,08 | 6,1 ± 0,06 |
| Глюкоза, ммоль/л | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 |
| Белок, г/л | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 |
| Эритроциты, ед | 1,2 ± 0,04 | 1,7 ± 0,06 | 1,4 ± 0,05 | 1,8 ± 0,07 |
| Лейкоциты, ед | 3,7 ± 0,08 | 4,1 ± 0,07 | 4,5 ± 0,08 | 4,9 ± 0,06 |
| Цилиндры, ед | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 | 0,0 ± 0,00 |
| Эпител. клетки, ед | 1,4 ± 0,03 | 2,0 ± 0,02 | 1,1 ± 0,03 | 1,9 ± 0,05 |
|
Примечания: * — различия с визитом №1 (в соответствующих группах) достоверны (p<0,05); |
||||
При этом достоверных различий в исследуемых параметрах между пациентами основной и контрольной групп не было ни на одном из этапов лечения. В результате биохимического исследования крови при первом визите была выявлена повышенная активность АЛТ и АСТ, что указывает на цитолиз. Кроме того, при первом визите у больных обеих групп была повышена активность ГГТ – важного маркера употребления ксенобиотиков и, в частности, алкоголя (таблица 8). Спустя три месяца наблюдения и лечения (визит №11) активность АЛТ, АСТ и ГГТ нормализовалось у больных обеих групп сравнения. Что касается результатов клинических анализов мочи, то они на протяжении трехмесячного наблюдения и лечения не претерпели существенных изменений. Достоверных различий между группами сравнения по указанным параметрам также выявлено не было.
Обнаруженные перед началом лечения, лейкоцитоз с повышенным удельным весом палочкоядерных лейкоцитов и увеличенная СОЭ — являются маркерами воспалительного процесса. Эти данные в сочетании: с алкогольным анамнезом обследуемых, с признаками цитолиза (повышенная активность АЛТ и АСТ), и с повышенной активностью ГГТ (маркером употребления ксенобиотиков), в свете хорошо известной гепатотоксичности этанола, позволяют утверждать, что у обследованных пациентов на момент начала исследования имели место воспалительные изменения в печени, вызванные хроническим воздействием алкоголя. В этой связи, описанное выше обратное развитие лабораторных признаков воспаления и цитолиза у обследованных пациентов, при отсутствии достоверных различий между группами сравнения, следует рассматривать: с одной стороны, как следствие естественного восстановления печени после систематического воздействия гепатотропного яда (этанола), а с другой — как свидетельство примерно равной безопасности Дисульфирама и Цианамида (в плане их воздействия на печень), поскольку ни тот, ни другой препарат заметно не препятствовали упомянутому восстановлению. Отсутствие существенных изменений в результатах клинических анализов мочи на протяжении трехмесячного наблюдения и лечения, а также отсутствие достоверных различий между группами сравнения по указанным параметрам свидетельствуют о том, что препарат Цианамид равно как и Дисульфирам в применявшихся терапевтических дозах не оказывают заметного нефротоксического действия.
Выводы
Список литературы
